[ Ivan Dimkovic @ 06.08.2014. 08:11 ] @
| http://www.plosone.org/article...10.1371%2Fjournal.pone.0003301 Citat: The neurotransmitter serotonin (5-HT) plays an important role in both the peripheral and central nervous systems. The biosynthesis of serotonin is regulated by two rate-limiting enzymes, tryptophan hydroxylase-1 and -2 (TPH1 and TPH2). We used a gene-targeting approach to generate mice with selective and complete elimination of the two known TPH isoforms. This resulted in dramatically reduced central 5-HT levels in Tph2 knockout (TPH2KO) and Tph1/Tph2 double knockout (DKO) mice; and substantially reduced peripheral 5-HT levels in DKO, but not TPH2KO mice. Therefore, differential expression of the two isoforms of TPH was reflected in corresponding depletion of 5-HT content in the brain and periphery. Surprisingly, despite the prominent and evolutionarily ancient role that 5-HT plays in both vertebrate and invertebrate physiology, none of these mutations resulted in an overt phenotype. TPH2KO and DKO mice were viable and normal in appearance. Behavioral alterations in assays with predictive validity for antidepressants were among the very few phenotypes uncovered. These behavioral changes were subtle in the TPH2KO mice; they were enhanced in the DKO mice. Herein, we confirm findings from prior descriptions of TPH1 knockout mice and present the first reported phenotypic evaluations of Tph2 and Tph1/Tph2 knockout mice. The behavioral effects observed in the TPH2 KO and DKO mice strongly confirm the role of 5-HT and its synthetic enzymes in the etiology and treatment of affective disorders. Naucnici su stvorili miseve kojima je genetski eliminisana mogucnost proizvodnje serotonina. To je potrvrdjeno merenjem koncentracije serotonina u krvi i nervnom tkivu, koja je kod miseva iz "totalne" grupe potvrdjena da je >99% manja (tragovi su verovatno kontaminacija). Rezultati su vrlo interesantni: misevi u grupi koja nema serotonina ni u periferijalnom ni u centralnom nervnom sistemu su na prvi pogled izgledali potpuno normalno! Naucnici su onda uradili nekoliko klasicnih testova koji se koriste za detekciju depresivnih simptoma, kao i testove osetljivosti na bol i, zanimljivo, misevi bez serotonina ne izgledaju kao da pate od depresivnih simptoma ili da imaju smanjen prag bola. Na nekim od testova su misevi bez serotonina imali blage simptome slicne OCD-u (opsesivno-kompulzivnom poremecaju) ali nista vise od toga. -- Najzanimljivija stvar u celoj ovoj prici je rezultat, tj. koliko je serotonin ocigledno zamenljiv bar kada su misevi u pitanju. Ovo >definitivno< nije slucaj sa kljucnim neurotransmiterima (kao sto su npr. GABA ili glutamat), bez kojih dolazi do katastrofalnih posledica nekompatibilnim sa zivotom. Uzevsi u obzir da je serotonin konzerviran sa evolutivnog stanovista, tj. da ga priroda koristi od najjednostavnijih organizama do Homo Sapiensa upucuje na zakljucak da se radi o supstanci kriticnoj za zivot. Ali, to izgleda nije slucaj. Verovatno kod kompeksnih organizama, kao sto je mis, je priroda stvorila kompenzacione mehanizme koji mogu da zamene nedostatak serotonina. Ovo samo po sebi ne znaci da serotonin nije bitan - ne treba gubiti iz vida da su ovi eksperimentalni misevi kompletno bili bez serotonina, tj. da se njihov nervni sistem razvio bez istog. Bice potrebno jos istrazivanja da se utvrdi da li je kompenzacija nastala u toku razvoja nervnog sistema gde zivotinja nije izlozena serotoninu uopste. |